一、3-甲氧基二苯胺合成工艺改进及条件优化（论文文献综述）
李敏[1]（2021）在《热压敏染料ODB-2的合成工艺研究》文中提出2-苯氨基-3-甲基-6-二丁氨基荧烷（ODB-2）因其发色密度大、灵敏度高、稳定性好等优点,是世界上应用最多、产量最高的荧烷类热敏、压敏黑色染料。近年来,随着外卖及快递行业的发展,热敏纸、压敏纸的需求大幅度增加,作为其成色剂的ODB-2的需求也大大增加。ODB-2的合成路线多种多样,广泛存在路线长、产率低、三废高、成本高等问题,因此开发成本低、三废少和质量稳定的合成工艺具有十分重要的意义。本论文在已有合成路线基础上,设计了一条适宜工业化生产的路线,以邻硝基甲苯为原料,经过催化加氢、与苯酚缩合、缩合关环三步制备ODB-2,合成路线短、原子利用率高、生产成本低、产率高、三废少。2-甲基-4-甲氧基苯胺（MMA）的合成以邻硝基甲苯为原料,经Pt/C催化、Bamberger重排得到。筛选出3%Pt/C催化剂催化反应,98%硫酸提供酸性环境,经正交试验优选出反应温度为50℃,催化剂用量为5%（w/w）,n（邻硝基甲苯）:n（浓硫酸）:n（H2O）:n（甲醇）=1:2.7:3.8:47.5,MMA收率可达71.30%,纯度达99.35%。使用甲醇/水混合溶剂对催化剂进行回流处理,MMA收率可由原来Pt/C套用五次降至45.45%提高到套用30次MMA收率仍达67.50%,解决了催化加氢工艺中贵金属催化剂成本占比大的问题。使用精馏方式代替减压蒸馏,MMA纯度由95.05%提高到99.35%。MMA与苯酚在Pd/C作用下缩合生成2-甲基-4-甲氧基二苯胺（DPA）,筛选出环己酮做为有机助剂,5%Pd/C催化,经正交试验优选出反应条件为:230℃下,n（MMA）:n（环己酮）:n（苯酚）=1.0:0.1:5.0,反应3 h,DPA收率达96.35%,产品纯度达99.78%。同时研究了Pd/C催化剂的循环套用,经过处理,DPA收率可由原来Pd/C催化剂套用三次降至35.58%,提高到套用25次以上,收率仍在85.12%。催化剂在该步生产成本中占比最大,循环使用使成本降幅达88.32%。DPA与BBA经PHT合成、PHT水洗固化、碱催化闭环三步合成目标产物ODB-2。研究了硫酸浓度、用量、加料方式等对中间体PHT合成的影响,优选出100%硫酸作为溶剂及催化剂,并采用一次加入的加料方式,当n（BBA）:n（DPA）:n（100%硫酸）=1:1:14时,PHT含量为95.13%。此外,对产品ODB-2进行高效液相色谱分析,发现并成功合成了唯一杂质2-甲氧基-4-甲基-5-苯基氨基-苯磺酸。通过降低加入DPA时的反应液温度,将杂质含量由0.62%降低到0.16%。在PHT水洗固化阶段,选用碳酸钠对含酸废水进行中和,可实现废水循环套用30次以上,废水减少96.67%。在碱催化闭环反应中,使用两步调碱法代替一步法,使反应的p H值缓慢升至12～13,避免一次加碱时产生的热量分解原料PHT,显着提高了ODB-2的纯度与收率,分别达99.84%,91.56%。本工艺总收率达62.90%,与催化剂使用一次时的成本相比降低63.86%,废水减少96.67%。产品通过核磁、高效液相色谱、气相色谱、质谱、红外光谱进行了确认与表征。
严勉[2]（2020）在《艾地普林原料药中试生产工艺（含三废处理）及产品质量研究》文中研究指明艾地普林（Aditoprim,ADP）是一种新型苄胺嘧啶类抗菌增效剂,与同类兽药相比安全性更高、抗菌效果更好,而且具有半衰期长、生物利用度高等特点,目前国内外都没有上市。对艾地普林进行药学研究是保证其安全、有效、质量可控的重要基础。本研究在前期工艺研究和质量研究基础上,按照兽药制备和质量研究指导原则,开展艾地普林原料药的中试工艺研究,并按生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice,GMP）进行三批中试生产,在对中试产品进行全面质量研究基础上建立质量标准,同时对艾地普林原料药生产过程中的三废处理工艺进行研究。通过以上研究为艾地普林制剂的研制及后期临床试验提供质量合格的药品。1. 艾地普林原料药工艺研究艾地普林原料药合成工艺是以对二甲氨基苯甲醛（4-dimethylaminobenzaidehyde,PDBA）为原料,经还原、溴代、甲氧基取代、氰基还原-还原胺化、缩合、环合等六步反应而得到目标产物。本课题组前期已完成了艾地普林原料药实验室合成工艺,但是在缩合、环合反应这两步存在杂质多、产率低的问题。为更好的适应中试生产、提高产率、保证产品质量,本研究针对这两步进行优化。参考同类药物TMP（Trimethoprim,TMP）、溴莫普林（Brodimoprim,BDP）等合成工艺,分别采用正交试验对这两步反应进行优化,确定缩合工艺为:丙烯腈∶甲醇钠∶第四步中间体（ADP4）投料比为1.1∶2.5∶1.0,反应温度为35℃,反应时间6.5 h;环合工艺为:硝酸胍∶甲醇钠∶第五步中间体（ADP5）投料比为1.3∶2.0∶1.0,反应温度为120℃,反应时间8 h。优化后的两步反应收率分别提高到75.9%～82.8%和84.4%～87.5%。对艾地普林的精制工艺进行研究,采用重结晶方法,从结晶溶剂选择,溶剂使用量和结晶温度等因素对精制工艺进行优化。结果确定的精制工艺为:采用60%的甲醇/水做溶剂,溶剂使用量按照1.2 g/m L,回流1 h,趁热过滤,-10℃静置析晶,过滤后得到的结晶在60℃真空干燥12 h即得到产品。工艺验证三批放大,精制收率为91.1%～93.4%,外观由淡黄色粉末变为白色晶片,含量由92.8%～95.2%提升至98.8%～99.3%,单个杂质含量分别在0.11%～0.23%、0.12%～0.20%、0.14%～0.25%之间,杂质总量不超过1.0%。工艺优化后对艾地普林合成的完整工艺进行验证,首先在实验室完成了从200 g到4000 g逐步放大生产,结果表明:各批次产品外观色泽为白色粉末晶体,含量和有关物质检查符合质量标准。然后按照新药报批要求,于2018年9月在京山瑞生制药有限公司进行了连续三批艾地普林原料GMP中试,分别得到艾地普林原料28.27kg、26.17 kg、26.95 kg,批号分别为20180915、20180920、20180925。2. 艾地普林原料药中试产品质量研究本课题组前期已经对艾地普林进行了初步的质量研究,建立了质量标准草案。本研究主要对工艺验证产品,特别是中试产品按照质量标准草案进行检验,重点考察外观、有关物质和含量。通过对实验室不同批次产品和GMP中试产品的有关物质分析,进一步分析杂质谱,确定有关物质检查方法;分别采用高效液相色谱法和非水滴定法对批次产品进行含量测定。结果表明,按照优化后的工艺生产的不同批次艾地普林原料中,有关物质主要有3个,保留时间分别为8.4 min、16.0 min、27.2min,与前期质量研究的有关物质相同,单个杂质含量分别在0.10%～0.22%、0.15%～0.25%、0.15%～0.20%之间。采用非水滴定法对三批GMP中试产品进行含量测定,分别为99.05%、98.76%、99.28%;采用高效液相法以外标法对三批GMP中试产品进行含量测定,分别为99.13%、98.82%、99.31%。按照艾地普林质量标准草案,对三批GMP中试产品的熔点,干燥失重和炽灼残渣进行检查,结果表明熔点分别为215.4℃～216.7℃、217.3℃～218.4℃和215.4℃～216.7℃,干燥失重均小于1.0%,炽灼残渣均小于0.3%。在以上对艾地普林原料药中试产品质量研究的基础上,进一步制定了艾地普林原料药的质量标准。3. 艾地普林原料药稳定性研究按照《兽用化学药物稳定性研究技术指导原则》要求,对艾地普林原料药GMP中试产品开展影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验。采用20180915批次原料药为影响因素试验供试品,分别在温度为60℃的条件下（高温）、相对湿度为90±5%的条件下（高湿）、光照强度为4500±500 lx的条件下（光照）放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,结果显示:在高温条件下,有关物质增加0.12%,含量降低0.13%;在强光照条件下有关物质增加0.49%,含量降低0.40%;在高湿条件下有关物质增加0.36%,水分增加0.42%,含量降低0.85%。影响因素试验结果证明艾地普林原料药高温相对稳定,光照及高湿条件下含量下降明显,故应当干燥避光保存;加速试验采用三批GMP中试原料,按暂定包装（所用外包装采用模拟小桶,内置锡箔纸包装）,在温度为40±2℃,相对湿度为75±5%条件之下放置6个月,分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样考察稳定性重点检测项目,三批样品在各项检测指标第6个月结果与0个月结果相比,外观色泽无变化,有关物质含量及种类无明显变化,含量降低分别为0.18%、0.12%、0.15%;三批长期试验按暂定包装（所用外包装采用模拟小桶,内置锡箔纸包装）,在温度为25±2℃,相对湿度为60±10%条件之下放置,于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月,取样考察稳定性重点检测项目,目前已进行了12个月的长期稳定性考察,三批样品在各项检测指标结果与0个月初始结果相比,外观色泽无变化,有关物质含量及种类无变化,含量降低分别为0.11%、0.09%、0.12%。长期稳定性考察仍在继续。4.艾地普林原料药三废处理研究艾地普林原料药生产工艺中的三废主要是废液和废渣。其中用到的主要溶剂包括甲苯、甲醇、甲酸和乙二醇单甲醚,为减少污染同时降低成本,对溶剂进行回收再利用。其中甲醇和乙二醇单甲醚由于含水量的要求,需精制除水后再套用,其余溶剂则直接套用。回收溶剂经过3次反复套用后对产品收率进行考察,结果表明套用溶剂对工艺无明显影响;各步萃取水洗液废水、固体产品水洗液废水集中处理,实验室三批中试废水处理前p H值为10.71～11.23、色度为61～73、悬浮物为16.6～25.9、五日生化需氧量（BOD5）为219～263、化学需氧量（CODcr）为3906～4512、总有机氮量（TON）为39～42、总有机碳量（TOC）为176～186,经过蒸发除盐、调p H凝聚、芬顿氧化、微生物处理四步处理后,三批废水p H值为6.97～7.68、色度为7、悬浮物为0.0、五日生化需氧量（BOD5）为11～15、化学需氧量（CODcr）为11～14、总有机氮量（TON）为6～7、总有机碳量（TOC）为10～12,三批废水四步处理后各个指标均符合《化学合成类制药工业水污染物排放标准（GB 21904-2008）》;固体废渣主要是氯化亚铜、溴化钠、雷尼镍。其中第三步反应产生的废渣经过溶解和精制可得到不同品级的铜和溴化钠;第四步雷尼镍用30%氢氧化钠水溶液浸泡24 h进行活化,并进行活性测定为51 m LH2/g-Raney-Ni,高于质量标准（42 m LH2/g-Raney-Ni）要求,可重复活化套用。以上三废处理措施对废渣、溶剂充分回收利用,既可以降低成本也避免了污染;针对艾地普林合成过程中产生的废水设计四步处理,达到了排放标准,避免环境污染。以上研究对艾地普林原料药的工业化生产中三废的处理具有重要的指导意义和应用价值。本研究首次研究了艾地普林原料的中试生产工艺并进行了GMP中试生产,对中试产品进行质量研究,并对三批GMP中试产品进行了稳定性试验,进一步完善了艾地普林原料药的质量标准;研究了艾地普林生产的三废处理工艺,保证了艾地普林原料生产经济安全、绿色环保。通过以上研究完善了艾地普林原料的药学研究,为艾地普林制剂生产及临床研究提供合格的原料,为艾地普林的新药创制及产业化打下了坚实的基础。
仲春红[3]（2020）在《芳基季鏻盐和芳基叔膦氧化物的合成及环状α-烷氧基鏻盐的固载化》文中进行了进一步梳理芳基季鏻盐和芳基叔膦氧化物在有机合成、材料化学和生物医学上都有着广泛的应用。环状α-烷氧基鏻盐则可用于合成烯醇醚衍生物和1,2-二芳基乙酮。本论文围绕鏻盐和氧化膦的合成与利用展开研究,包括以下三方面:一,芳基季鏻盐的合成,芳基三苯基溴化鏻的合成可以通过三苯基膦与芳基溴在苯酚中经过5-30 h的回流实现,收率26–99%。此反应对于芳环上携带的羟基、羟甲基、羧基等官能团具有良好的耐受性。反应过程中不需要金属或爆炸性的原料参与,反应温度与已有的Ni（II）催化方法相近。芳基三苯基溴化鏻的形成可能是通过两步的加成-消除机理,氘代实验表明其中消除步骤可能是反应的快速步。烷基芳基二苯基鏻盐的合成可以通过Ni Br2催化的甲基二苯基膦和苄基二苯基膦与芳基溴在苯酚中回流的反应实现,收率48-90%,这种方法对多种官能团具有良好的耐受性,且某些情况下也不需要过渡金属催化剂的参与。二,芳基叔膦氧化物的合成,芳基三苯基溴化鏻可以通过碱性水解合成芳基二苯基氧化膦,其收率主要依赖于反应条件和芳基上所连接的官能团。芳环的对位或间位含有供电子基团的鏻盐的Na OH的水解反应是有效的合成芳基二苯基氧化膦的方法。对于芳环上含有例如OH、COOH、Ac等弱酸性基团的鏻盐,需要通过t-Bu OK/H2O的水解方法合成芳基二苯基氧化膦。而对于含有多芳环体系的芳基,或者对位有吸电子基的芳基,或者某些邻位有取代基的芳基的鏻盐难以通过碱性水解反应高收率合成的芳基二苯基氧化膦,可以通过一种季鏻化-Wittig反应的两步方法合成:即先由甲基二苯膦或苄基二苯膦与芳基溴反应生成相应的季鏻盐,然后与一分子醛通过Wittig反应以27-90%的收率得到芳基二苯基膦氧化物。这种利用Wittig反应的方法以氧化膦为主产物,烯烃为副产物,与常规使用Wittig反应以烯烃为主产物氧化膦为副产物的情况正好相反。三,环状α-烷氧基鏻盐的固载化,以4-溴-3-羟基苯酚为原料,通过第一章发展的无金属合成芳基三苯基季鏻盐的方法与第二章季鏻盐的碱性水解的方法合成相应的芳基二苯基氧化膦,并将其还原为膦,后续与2,3,4,5,6-五氟苯乙烯通过芳香亲核取代反应,得到连接（2-二苯基膦）苯甲醇片断的（2,3,5,6）-四氟苯乙烯单体。这种单体首先与1,4-二乙烯基苯共聚,再与4-甲酰基苯甲酸甲酯或2-甲酰基苯甲腈反应,能够得到两种固载化的环状α-烷氧基鏻盐,初步尝试了其相应的Wittig反应,后续水解得到了相应的1,2-二芳基乙酮。
李南慧[4]（2020）在《电催化构建喹啉类杂环化合物及新型氯代试剂在喹啉类药物合成中的应用》文中认为在现代社会中,环境问题日益突出,绿色化学在有机合成中越来越受重视。对于有机合成中的氧化或还原,电有机合成已经成为有用且对环境无害的替代方法。对于工业化生产的化学工艺,绿色合成是避免或减少三废产生的有效手段。本论文主要分成两个部分:第一部分主要研究了非金属催化的电化学条件下以DMF作碳源,构建喹啉类含氮杂环化合物的方法,主要通过以下四个方面来进行阐述:1、综述了电化学在构建含氮杂环化合物中的应用。2、阐述了碘化物介导的电有机合成反应。3、介绍了DMF作碳源所参与的反应。4、系统的阐述了碘化物介导的电化学条件下,以4-芳氨基香豆素为原料,DMF作碳源,构建色烯喹啉类化合物的方法,收率高达92%。第二部分主要开发了一种新型氯代试剂用于工业化生产抗慢性粒细胞性白血病药物博舒替尼的绿色合成工艺。在综述了博舒替尼的合成方法后,设计并发明了应用BTC和Ph3PO制备而成的一种新型氯代试剂与2-氰基-N-（2,4-二氯-5-甲氧基苯基）-3-{4-甲氧基-3-[3-（4-甲基哌嗪基丙基）]-苯胺基}丙酰胺在乙腈中加热反应制备得到高纯度的博舒替尼的方法,粗品收率达78%,并且一次重结晶后产品纯度高。该方法具有绿色、高效、原子经济性高等特点,利于工业化生产。本论文的研究为色烯喹啉及博舒替尼的合成提供了新的策略,具有一定的实用价值。
吴帅[5]（2020）在《辣椒碱类似物的合成及辣度-结构关系初步研究》文中提出辣椒碱类化合物是辣椒中引起辛辣感觉的活性成分,包括辣椒碱和二氢辣椒碱等多个化合物,其中辣椒碱和二氢辣椒碱含量超过90%。天然辣椒碱类物质具有止痛、抗癌、调节血脂、减肥、抗菌消炎、抗疲劳和催泪等作用,因而在医疗、美容、食品添加剂、生物防治和海洋防污涂料及催泪武器等领域应用广泛。辣椒碱类化合物的来源包括三个途径:（1）从辣椒中提取;（2）生物合成;（3）化学合成。天然提取辣椒碱成本高昂;生物合成目前还处在实验室阶段;化学合成是目前工业生产辣椒碱类化合物的方法。但是,现有的化学合成方法存在合成步骤长、反应条件苛刻等问题。因而有必要对辣椒碱类化合物的化学合成方法进行改进,克服存在的问题。在辣椒碱类化合物的应用中,尤其在海洋船舶防污涂料和催泪武器应用方面,需要开发高辣度的辣椒碱类化合物。为进行高辣度辣椒碱类化合物的理性设计,需要对辣椒碱类化合物的辣度-结构关系进行广泛研究。本文对辣椒碱类似物的合成工艺进行了改进。辣椒碱类化合物的合成包括香草胺衍生物的合成、8-甲基壬酸乙酯的合成和胺解合成辣椒碱三个步骤。对于8-甲基壬（烯）酸乙酯的合成,以6-溴己酸乙酯和异丁基溴化镁为原料,四氯合铜酸二锂为催化剂,以NMP（N-甲基吡咯烷酮）做助溶剂,通过格氏交叉偶联反应,收率达83%。值得说明的是,格氏交叉偶联反应温度为0℃,比文献中的反应条件-78℃温和,收率也更高。对于香草胺衍生物的合成,发现部分香草胺衍生物可以通过镍铝合金粉还原肟得到,操作简单,收率高。对于辣椒碱类似物的合成,首先探索了二氢辣椒碱的合成方法:在TBD（1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯）的催化作用下,8-甲基壬酸乙酯与香草胺进行胺解反应得到二氢辣椒碱,收率73%。以此为基础,还合成了12个辣椒碱类似物。本论文的辣椒碱类似物合成工艺,具有原料廉价易得、合成步骤少、易于操作、收率高和污染小等优点。在辣椒碱类似物的辣度-结构关系探索方面,利用酶联免疫反应测得辣椒碱类化合物和TRPV1蛋白之间的亲和常数,并将5个化合物的辣度与它们的亲和常数进行关联,发现辣度（P）与亲和常数的对数（lgKa）近似成线性关系:P=510 lgKa-1701.7（相关性系数R=0.957）,得到了一种能够评价化合物辣度的新方法。利用这种辣度评价方法,对合成的12个辣椒碱类似物的辣度进行了预测。根据预测得到的辣度,对化合物的结构与辣度的关系进行分析后发现:（1）随着辣椒碱苯环上烷氧基碳链的增长,辣度逐渐降低;（2）辣椒碱结构中,苯环上3-位和4-位的羟基取代或者烷氧基取代对辣椒碱辣度都有贡献;苯环上更多位置的取代可能对辣度不利;（3）辣椒碱结构中,脂肪酸侧链有不饱和双键对辣度有利;此外,脂肪酸侧链中的不饱和双键由反式结构变为顺式结构时,可能会对辣度不利。
孟静[6]（2020）在《白藜芦醇的合成工艺改进研究》文中认为白藜芦醇具有抗癌、抗氧化、抗菌消炎、抗老年痴呆等多种药理作用,现今已经广泛应用于保健品中。但从植物中提取的白藜芦醇含量较低,提取成本居高不下,因此白藜芦醇的合成方法成为大多数研究者关注的重点。传统工业对于白藜芦醇的合成方法中存在诸多问题,如原料价格昂贵、反应条件苛刻、废水量大、收率较低等等。因此开发出一条成本较低、反应条件温和、三废较少的工艺路线始终是人们关注的焦点。本论文在传统的工艺路线上提出一些新的思路:即弃用传统路线中昂贵难得的原料3,5-二羟基苯甲酸,采用廉价易得的对甲苯胺为原料来进行白藜芦醇的合成研究。具体如下:对甲苯胺经过溴代得到2,6-二溴-4-甲基苯胺,收率90%;2,6-二溴-4-甲基苯胺与亚硝酸钠在硫酸和乙醇的回流作用下发生重氮化反应得到3,5-二溴甲苯,收率91.6%;3,5-二溴甲苯在溴化亚铜催化下与CH3ONa在DMF溶剂中进行反应得到3,5-二甲氧基甲苯,收率86.7%;3,5-二甲氧基甲苯在AlC13催化下反应得到3,5-二羟基甲苯,收率83.6%;3,5-二羟基甲苯与乙酸酐在回流条件下反应得到3,5-二乙酰氧基甲苯,收率82%;3,5-二乙酰氧基甲苯与NBS在四氯化碳溶剂中BPO引发剂下回流反应得到3,5-二乙酰氧基溴化苄,收率92%。上述反应过程中的总收率为45.1%。按上述得到的3,5-二乙酰氧基溴化苄与三苯基膦在氯苯溶剂中进行回流反应得到3,5-二乙酰氧基苄基三苯基溴化盐,收率97.1%;3,5-二乙酰氧基苄基三苯基溴化盐和对乙酰氧基苯甲醛发生Wittig反应得到（E）-3,4’,5-三乙酰氧基二苯乙烯,收率87.5%;然后进行脱保护得到目标产物白藜芦醇,收率90.6%。以对甲苯胺为初始原料用Wittig法得到白藜芦醇的总收率为34.2%。为了减少Wittig反应工艺路线的成本,本论文将三苯氧磷还原成三苯基膦以便回收套用也进行了进一步的探索。按上述得到的3,5-二乙酰氧基溴化苄再与乌洛托品反应得到3,5-二乙酰氧基苯甲醛,收率25.3%;同时苯甲醚在自制的固体酸催化剂催化下发生傅克酰基化反应生成对甲氧基苯乙酮,收率91%;对甲氧基苯乙酮与升华硫、吗啉发生Willgerodt-Kindler氧化还原酰胺化重排反应得到4-甲氧基苯乙酸,收率88.5%;然后4-甲氧基苯乙酸在AlCl3催化下脱甲氧基得到对羟基苯乙酸,收率91.8%;对羟基苯乙酸与乙酸酐进行反应得到对乙酰氧基苯乙酸,收率93.7%。在上述合成的基础之上3,5-二乙酰氧基苯甲醛与对乙酰氧基苯乙酸发生Perkin反应得到2-（4’-乙酰氧基苯基）-3-（3’,5’-二乙酰氧基苯基）-丙烯酸,收率78.3%;然后进行脱羧反应得到（E）-3,4’,5-三乙酰氧基二苯乙烯,收率85.4%;再发生脱保护得到目标产物白藜芦醇,收率90.6%。用Perkin法得到白藜芦醇的总收率为7.2%。本论文对相关的反应进行了条件优化,并建立了相应的分析方法。作者对白藜芦醇的合成方法具有反应成本低、条件温和、后处理简单等优点;为其工业化生产提供可行的数据。每一步的产物经过1H NMR、IR和MS进行了相应的表征,其谱图符合各个化合物的结构特点。
洪对对[7]（2020）在《环氧酮肽类免疫型蛋白酶体抑制剂的设计、合成及生物活性研究》文中指出蛋白酶体参与众多细胞生命活动,对于维持细胞稳态至关重要。人体中存在组成型蛋白酶体（cCP）、免疫型蛋白酶体（iCP）以及胸腺蛋白酶体（tCP）三类蛋白酶体。cCP存在于所有组织中,iCP主要存在于淋巴细胞、单核细胞等血细胞中。抑制蛋白酶体可导致与细胞生长、繁殖等相关蛋白的大量积累,引起细胞周期阻滞和凋亡,进而达到治疗肿瘤的目的。上市药物硼替佐米和卡非佐米的全身毒副作用很可能是由于同时抑制cCP和iCP所致。由于iCP组织分布的特异性以及在多发性骨髓瘤中存在iCP的过度表达,选择性抑制iCP可能在发挥抗肿瘤活性的同时克服泛蛋白酶体抑制剂的剂量限制性毒性问题。此外,由于iCP参与MHC-Ⅰ抗原呈递等细胞免疫活动,在致病性免疫应答中起着关键作用,已成为治疗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病的靶点。目前仅有一个选择性iCP抑制剂进入临床。为开发新型iCP选择性抑制剂,并克服目前大多数肽类化合物稳定性差等缺点,开展了如下工作:含D-型氨基酸的免疫型蛋白酶体抑制剂:以课题组前期发现的候选药物E83为先导化合物,在保留E83 N-末端基团的基础上,对R1、R2和R3侧链进行考察,并重点考察R3侧链上的D-型氨基酸替换对稳定性的影响,设计合成了8个三肽环氧酮衍生物（系列一）。该系列化合物具有中等的免疫型蛋白酶体的抑制活性与选择性,结合计算机模拟,分析可能原因为N-末端基团过大。随后我们缩短了末端基团并引入不同的结构类型,进一步对R3侧链进行D-型氨基酸替换,设计合成了30个化合物（系列二）。构效关系分析显示,在末端基团较小的情况下,R3侧链的D-型氨基酸替换能使化合物在保持甚至增强活性的同时,明显提高对免疫型蛋白酶体的选择性。优选得到的含D-型氨基酸化合物B25和B30活性优,β5i IC50分别为26.0 nM和25.1 nM,与阳性ONX-0914(β5i IC50为28.2 nM)相当;对免疫型蛋白酶体的选择性分别为25倍和24倍,均优于阳性（7倍）。另外,B25和B30的肝微粒体稳定性（30 min分别剩余50%和55%）均优于阳性（30 min剩余40%）。血液瘤细胞RPMI-8226和MM.1S增殖抑制活性实验结果显示,免疫型活性较优的化合物（A5、B12、B25、B27和B30）均表现出中等的增殖抑制活性（0.111.92μM）。化合物B25和B30由于其优良活性、高选择性、良好的肝微粒体稳定性,具有进一步研究开发的价值。后续的肿瘤细胞增殖抑制活性和免疫炎症相关因子的抑制实验正在进行中。含β-氨基酸的免疫型蛋白酶体抑制剂:为拓展免疫型蛋白酶体抑制剂的结构多样性,同时进一步增强化合物的稳定性,我们在三肽骨架中引入β-氨基酸,设计合成了12个化合物。该系列中化合物C2最优,β5i IC50为33.5 nM,与阳性相当(β5i IC50为31.2 nM);选择性为3.5倍,与阳性相当（4.2倍）。同时,化合物C2的肝微粒体稳定性（30 min剩余60%）优于相应含α-氨基酸的化合物B30（30 min剩余55%）,表明β-氨基酸的引入能提高化合物对肝微粒体的稳定性。化合物C2具有进一步优化的潜力。本文另一部分涉及候选药物E83的合成工艺优化。在前期合成的基础上确定了一条简便的合成路线,以N-BOC-4-哌啶甲酸为起始原料,经缩合、脱保护基、亲核取代、水解等9步反应得到目标终产物。路线总收率为33%,终产物HPLC纯度可达98.1%。该合成路线原料廉价易得、后处理操作简便、终产品纯度高,对今后的工业化研究有重要的参考价值。
徐文龙[8]（2019）在《藜芦醛及其衍生物的制备工艺研究》文中认为香料是能够被人类嗅觉或味觉感知到的一类物质,在人类生活中的很多方面起着重要的作用,如作为化妆品、食品、药物等的添加剂等。在众多品类的香料中,芳醛类香料具有化学性质活泼、愉快强烈的香气等特点。代表性的化合物为3,4-二甲氧基苯甲醛（藜芦醛）不仅可以单独作为香精使用,还是合成香兰素、异香兰素、藜芦醇和藜芦酸等化合物的重要中间体。通过查阅相关文献,制定了以N-甲基苯胺和甲酸为起始原料合成N-甲基甲酰苯胺,邻苯二甲醚与N-甲基甲酰苯胺反应生产藜芦醛的实验路线。对反应条件进行了优化,如:反应时间、反应温度、反应物料摩尔比等。最佳反应条件下,N-甲基甲酰苯胺收率96.32%,藜芦醛收率88.56%。产物的纯度用高效液相色谱进行表征,产物的结构用红外光谱与核磁共振氢谱进行表征。香兰素、异香兰素、藜芦醇和藜芦酸是藜芦醛的主要衍生物。通过查阅相关文献,制定了以藜芦醛为起始原料合成香兰素、异香兰素、藜芦醇和藜芦酸合成路线。对反应条件进行了优化,如:反应时间、反应温度、反应物料摩尔比等。最佳反应条件下,香兰素收率89.54%,异香兰素收率88.73%,藜芦酸收率95.46%,藜芦醇收率93.85%。反应产物的纯度用高效液相色谱进行表征,产物的结构用红外光谱与核磁共振氢谱进行表征。在实验室的小试的基础上,对3,4-二甲氧基苯甲醛合成进行了工艺放大,依据反应物料的物性参数,物料衡算及热量衡算,结合行业标准,进行了600 T/a的工业化设计。并对生产设备进行选型、选材,对各步工艺参数进行了优化。
李俊[9]（2019）在《4-氨基-3-氰基呋咱的新工艺研究及百克级合成初步设计》文中认为呋咱为一种含有C、N、O的五元杂环,是非常有效的能量结构单元。研究表明,化合物含有呋咱环,其能量密度至少比常规含能材料高15%-20%。同时,氨基呋咱和氧化呋咱衍生物是药物化学中的重要前体,已被用于许多药物前体的制备,如血小板聚集抑制剂、NO供体前体药物、心血管疾病药物、多种激酶抑制剂等。4-氨基-3-氰基呋咱可用于构建复杂的多呋咱高能密度材料和潜在的药物分子,其合成研究在呋咱化学中有较为重要的意义。在借鉴文献报道的基础上,提出一条以4-氨基呋咱-3-甲酰胺为关键中间体制备4-氨基-3-氰基呋咱的新合成路线:以氰乙酰胺为起始原料,经亚硝化、异构化生成相应的2-肟基氰乙酰胺,收率94.1%;接着,与羟胺亲核加成得3-氨基-2,3-二肟基丙酰胺,不经分离直接用于下一步;然后在1,4-二氧六环中与SOCl2反应,经环化脱水制得4-氨基呋咱-3-甲酰胺,两步收率68.0%;再与Vilsmeier试剂于温和条件下分子内脱水制备4-氨基-3-氰基呋咱,收率76.4%。该路线总收率达48.9%,操作简便、收率良好、“三废”排放少,具有较好的工业应用价值。反应过程中,中间体及产物通过熔点定性,并经核磁共振、液相-质谱联用仪表征。最后,进行了百克级合成初步设计,通过查找物性手册得到相应化合物的热力学性质,并对未知化合物热力学数据进行合理的估算。物料衡算和能量衡算过程说明了物料和能量的流入、流出情况,为将来工业应用奠定了研究基础。
张慧政[10]（2019）在《克立硼罗合成新工艺研究及尼洛替尼的合成研究》文中研究指明基于小分子抑制剂的高选择性、低毒性等其他优良特性,近几十年来在药物生产中具有重要的理论和实践研究意义,寻求低成本、高收率、绿色环保的合成方法一直是企业生产所追求的目标。本文以克立硼罗和尼洛替尼两种小分子抑制剂药物为研究对象,对其合成工艺进行优化和改进,研究新的构想和设计方案寻求得到更好的合成路线。论文研究内容分为两部分:第一部分是通过文献和专利的调研设计了以2-溴-5-羟基苯甲醛为原料,经5步反应合成目标产物克立硼罗,得到了各个中间体和终产物并进行了相应的表征,并对低收率单元反应进行了优化和筛选,相比于调研文献的工艺条件,通过优化后克立硼罗的总收率提高了 6%;同时对合成芳基硼酸酯的方法也进行了研究分析,重新设计了两条以2-氨基-5-氟苯甲酸和4-氟-2-甲基苯胺为原料的新路线,新路线所用原料更加廉价易得,且缩短了合成步骤,新方法是利用芳胺在质子性溶剂的促进下由亚硝酸钠和盐酸作为重氮化剂通过SN2Ar途径获得芳基硼酸酯,与文献中利用芳基格氏试剂、锂物质以及利用钯催化剂通过Suzuki-Miyaura偶联反应相比,不仅避免了过渡金属钯和锂的使用,同时反应条件也更为温和,环保又节能,更加适合工业的规模化生产,改进和优化后总产率也分别提高了 11%和9%。第二部分设计了以3-乙酰基吡啶、4-甲基苯甲酸和3-溴-5-（三氟甲基）苯胺为原料,经8步反应合成了目标产物尼洛替尼,并对关键中间体的构建进行工艺摸索、优化和改进,相比于调研文献的工艺条件,通过优化后尼洛替尼的总收率提高了 1.6%;此外,对关键体中间体N7中的嘧啶环合成以及铜催化碳氮偶联方法进行了研究分析,改进后采用尿素合成嘧啶环以及通过酸催化进行亲核取代得到仲胺,有效降低了反应温度和时间,节省能源利用,总收率也提高了 6.5%,同时还简化了后处理方式,更为高效安全。通过对两种小分子抑制剂药物的合成工艺进行探索,不仅提高了克立硼罗和尼洛替尼的合成总收率,而且还重新设计了新的更为温和、低成本、绿色环保的新路线,为企业的工艺改造、放大生产提供了重要的理论意义及实际应用价值。
二、3-甲氧基二苯胺合成工艺改进及条件优化（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、3-甲氧基二苯胺合成工艺改进及条件优化（论文提纲范文）
（1）热压敏染料ODB-2的合成工艺研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 染料发展概况 |
| 1.2 热敏、压敏染料概述 |
| 1.2.1 热敏、压敏染料发展概况 |
| 1.2.2 热敏、压敏染料分类 |
| 1.2.3 热敏、压敏染料用途 |
| 1.3 热敏、压敏染料ODB-2 及其关键中间体综述 |
| 1.3.1 热压敏染料ODB-2 的合成概述 |
| 1.3.2 中间体DPA的合成 |
| 1.3.3 中间体MMA的合成 |
| 1.4 热压敏染料ODB-2 合成路线的选择 |
| 1.5 研究的目的与意义 |
| 第二章 2-甲基-4-甲氧基苯胺的合成工艺研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验仪器与试剂 |
| 2.2.1 实验试剂 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.3 实验步骤 |
| 2.4 实验结果与讨论 |
| 2.4.1 催化剂对反应的影响 |
| 2.4.2 酸种类对反应的影响 |
| 2.4.3 正交实验优化反应条件 |
| 2.4.4 蒸馏方式对MMA纯度的影响 |
| 2.4.5 催化剂回收与套用 |
| 2.4.6 表征与质量检测 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 2-甲基-4-甲氧基二苯胺的合成工艺研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验仪器与试剂 |
| 3.2.1 实验试剂 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.3 实验步骤 |
| 3.4 实验结果与讨论 |
| 3.4.1 酮类有机助剂对反应的影响 |
| 3.4.2 催化剂对反应的影响 |
| 3.4.3 正交实验优化反应条件 |
| 3.4.4 催化剂回收及套用 |
| 3.4.5 表征与质量检测 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 2-苯氨基-3-甲基-6-二丁氨基荧烷的合成 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验仪器与试剂 |
| 4.2.1 实验试剂 |
| 4.2.2 实验仪器 |
| 4.3 实验步骤 |
| 4.4 实验结果与讨论 |
| 4.4.1 中间体PHT的合成 |
| 4.4.2 PHT的水洗固化 |
| 4.4.3 中间体PHT关环生成ODB-2 |
| 4.4.4 热压敏染料ODB-2 质量研究 |
| 4.4.5 表征与质量检测 |
| 4.4.6 ODB-2 成本核算 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
（2）艾地普林原料药中试生产工艺（含三废处理）及产品质量研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语(Abbreviation) |
| 1 前言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 抗菌增效剂概况 |
| 1.1.2 艾地普林概况 |
| 1.2 苄胺嘧啶类抗菌增效剂药学研究进展 |
| 1.2.1 合成工艺研究 |
| 1.2.2 质量研究 |
| 1.2.3 稳定性研究 |
| 1.2.4 中试及三废处理研究 |
| 1.3 研究目的和意义 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 仪器与设备 |
| 2.2 原料与试剂 |
| 2.2.1 原料及试剂 |
| 2.2.2 溶液配制 |
| 2.3 艾地普林原料药工艺研究 |
| 2.3.1 工艺优化 |
| 2.3.2 工艺验证 |
| 2.3.3 GMP中试 |
| 2.4 艾地普林原料药产品质量研究 |
| 2.4.1 有关物质的检测 |
| 2.4.2 含量测定 |
| 2.4.3 其他检测项目 |
| 2.5 艾地普林原料药稳定性试验研究 |
| 2.5.1 影响因素试验 |
| 2.5.2 加速试验 |
| 2.5.3 长期试验 |
| 2.6 艾地普林原料药三废处理研究 |
| 2.6.1 各步溶剂和催化剂回收套用 |
| 2.6.2 废水处理 |
| 2.6.3 废渣处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 艾地普林原料药工艺研究结果 |
| 3.1.1 工艺优化结果 |
| 3.1.2 工艺验证及放大实验结果 |
| 3.1.3 GMP中试结果 |
| 3.2 艾地普林原料药产品质量研究结果 |
| 3.2.1 有关物质检测结果 |
| 3.2.2 含量测定结果 |
| 3.2.3 其他质量检测项目结果 |
| 3.2.4 质量标准 |
| 3.3 艾地普林原料药稳定性试验结果 |
| 3.3.1 影响因素试验结果 |
| 3.3.2 加速试验结果 |
| 3.3.3 长期试验结果 |
| 3.4 艾地普林原料药三废处理结果 |
| 3.4.1 试剂回收套用结果 |
| 3.4.2 废水处理结果 |
| 3.4.3 废渣处理结果 |
| 4 讨论 |
| 4.1 缩合(ADP_5)、环合(ADP)合成工艺的优化 |
| 4.2 精制工艺的建立 |
| 4.3 与前期工艺产品的对比 |
| 4.4 小试工艺向中试工艺的过渡 |
| 4.5 三废处理方案的建立 |
| 5 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录Ⅰ 研究生个人简介 |
| 附录Ⅱ 艾地普林原料药GMP中试标准操作规程(SOP) |
| 附录Ⅲ 工艺流程 |
| 附录Ⅳ 艾地普林原料药质量标准 |
| 附录Ⅴ 答辩委员主要问题及回答 |
（3）芳基季鏻盐和芳基叔膦氧化物的合成及环状α-烷氧基鏻盐的固载化（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 芳基季鏻盐的合成 |
| 1.1 芳基季鏻盐的应用 |
| 1.1.1 用作有机合成中间体 |
| 1.1.2 用作载体 |
| 1.1.3 用作催化剂 |
| 1.1.4 在细胞生物学中的应用 |
| 1.2 芳基三苯基鏻盐的合成研究进展 |
| 1.2.1 与芳基溴在Co催化下反应 |
| 1.2.2 与芳基重氮盐反应 |
| 1.2.3 与芳炔反应 |
| 1.2.4 与芳基卤在Ni催化下反应 |
| 1.2.5 与芳基卤或拟卤在Pd催化下反应 |
| 1.3 烷基三芳基季鏻盐的合成研究进展 |
| 1.4 选题意义和拟研究的内容 |
| 1.5 芳基三苯基溴化鏻的合成 |
| 1.5.1 反应条件探索 |
| 1.5.2 反应底物的拓展 |
| 1.5.3 反应机理研究 |
| 1.6 烷基三芳基溴化鏻的合成 |
| 1.7 本章小结 |
| 1.8 实验部分 |
| 1.8.1 实验仪器 |
| 1.8.2 主要试剂来源及规格 |
| 1.8.3 芳基三苯基溴化鏻的合成 |
| 1.8.4 烷基芳基二苯基溴化鏻的合成 |
| 第2章 芳基叔膦氧化物的合成 |
| 2.1 芳基叔膦氧化物的应用 |
| 2.1.1 在材料化学中的应用 |
| 2.1.2 在聚合物化学中的应用 |
| 2.1.3 在有机合成中的应用 |
| 2.2 芳基二苯基氧化膦的合成研究进展 |
| 2.2.1 过渡金属催化的Ph_2P(O)H与芳卤或芳拟卤的偶联 |
| 2.2.2 芳基二苯基膦的氧化 |
| 2.2.3 芳炔的碳膦酰化反应 |
| 2.2.4 Grignard试剂亲核取代Ph_2P(O)Cl |
| 2.2.5 芳基三苯基溴化鏻的碱性水解 |
| 2.3 选题意义和拟研究的内容 |
| 2.3.1 芳基三苯基鏻盐的碱性水解的拓展 |
| 2.3.2 配体偶联机理 |
| 2.4 季鏻内鎓盐的水解 |
| 2.5 通过Wittig反应合成芳基叔膦氧化物 |
| 2.6 本章小结 |
| 2.7 实验部分 |
| 2.7.1 实验仪器 |
| 2.7.2 主要试剂来源及规格 |
| 2.7.3 反应原料的制备 |
| 2.7.4 底物拓展 |
| 第3章 环状α-烷氧基鏻盐的合成及应用 |
| 3.1 α-烷氧基鏻盐的合成研究进展 |
| 3.2 Wittig试剂固载化研究进展 |
| 3.3 固载化的烷氧基鏻盐的应用 |
| 3.4 选题意义和拟研究的内容 |
| 3.5 固载化的α-烷氧基鏻盐的合成 |
| 3.5.1 合成路线探索 |
| 3.5.2 环状α-烷氧基鏻氟硼酸盐的固载化 |
| 3.6 固载化的环状α-烷氧基鏻盐的应用 |
| 3.7 本章小结 |
| 3.8 实验部分 |
| 3.8.1 实验仪器 |
| 3.8.2 主要试剂来源及规格 |
| 3.8.3 α-烷氧基鏻盐的固载化 |
| 3.8.4 α-烷氧基鏻盐的应用 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 致谢 |
（4）电催化构建喹啉类杂环化合物及新型氯代试剂在喹啉类药物合成中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词简表(Abbreviations) |
| 第一章 电催化构建喹啉类杂环化合物 |
| 1.1 电化学在含氮杂环化合物中的应用 |
| 1.1.1 电化学诱导分子内环化 |
| 1.1.2 电化学诱导分子间环化 |
| 1.1.3 小结 |
| 1.2 碘化物介导的电有机合成反应 |
| 1.2.1 C-I键的形成 |
| 1.2.2 N-I键的形成 |
| 1.2.3 O-I键的形成 |
| 1.2.4 S-I键的形成 |
| 1.2.5 小结 |
| 1.3 DMF作碳源的反应 |
| 1.3.1 参与乙烯基的构建 |
| 1.3.2 参与分子间的偶联 |
| 1.3.3 参与杂环的构键 |
| 1.3.4 小结 |
| 1.4 电催化构建色烯喹啉类化合物的反应研究 |
| 1.4.1 色烯喹啉的合成与应用 |
| 1.4.2 研究目的 |
| 1.4.3 研究方案 |
| 1.4.4 预期目标 |
| 1.5 结果与讨论 |
| 1.5.1 实验材料和设备 |
| 1.5.2 实验药品 |
| 1.5.3 实验仪器与设备 |
| 1.5.4 实验设计 |
| 1.5.5 反应条件优化 |
| 1.5.6 底物对反应的影响 |
| 1.5.7 反应机理 |
| 1.6 实验部分 |
| 1.6.1 原料4-苯氨基香豆素的合成 |
| 1.6.2 6H-色烯并[4,3-b]喹啉-6-酮的合成 |
| 1.7 化合物表征 |
| 本章小结 |
| 第二章 抗CML药博舒替尼的合成 |
| 2.1 研究背景 |
| 2.1.1 博舒替尼简介 |
| 2.2 博舒替尼合成路线综述 |
| 2.2.1 以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料 |
| 2.2.2 以苯胺衍生物为起始原料 |
| 2.2.3 以2-甲氧基-5-硝基苯酚为起始原料 |
| 2.2.4 以苯乙酮衍生物为起始原料 |
| 2.3 课题设计 |
| 2.4 反应条件优化 |
| 2.4.1 投料比的筛选 |
| 2.4.2 溶剂种类和温度的筛选 |
| 2.4.3 反应时间的筛选 |
| 2.4.4 滴加方式的选择 |
| 2.5 反应机理 |
| 2.6 稳定性实验 |
| 2.6.1 溶剂用量的筛选 |
| 2.7 重结晶条件筛选 |
| 2.7.1 重结晶溶剂种类的筛选 |
| 2.7.2 重结晶溶剂用量的筛选 |
| 2.8 试验试剂和仪器 |
| 2.8.1 博舒替尼的合成 |
| 2.9 化合物表征 |
| 本章小结 |
| 第三章 结论与展望 |
| 3.1 结论 |
| 3.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 1 作者简历 |
| 学位论文数据集 |
（5）辣椒碱类似物的合成及辣度-结构关系初步研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 辣椒碱简介 |
| 1.2 辣椒碱类化合物的生物提取法制备 |
| 1.3 辣椒碱类化合物的化学合成 |
| 1.3.1 (E)-8-甲基-6-壬烯酸的化学合成 |
| 1.3.2 香草胺的化学合成 |
| 1.3.3 (E)-8-甲基-6-壬烯酸和香草胺的缩合反应 |
| 1.3.4 辣椒碱类似物的合成 |
| 1.4 辣度检测方法 |
| 1.4.1 感官评定法 |
| 1.4.2 HPLC法 |
| 1.5 辣度-结构关系的研究情况 |
| 1.6 酶联免疫吸附测定(ELISA) |
| 1.7 课题研究意义与研究内容 |
| 1.8 目标物及路线设计 |
| 第2章 香草胺衍生物的合成及表征 |
| 2.1 仪器和试剂 |
| 2.2 实验 |
| 2.2.1 还原胺化工艺的探索 |
| 2.2.2 丙基、异丙基、丁基的引入 |
| 2.2.3 3,4-亚甲二氧基苄胺盐酸盐的合成 |
| 2.3 小结 |
| 第3章 辣椒碱类似物的合成及表征 |
| 3.1 仪器和试剂 |
| 3.2 实验 |
| 3.2.1 8-甲基壬酸乙酯的合成及条件优化 |
| 3.2.2 (E)-8-甲基-6-壬烯酸的合成 |
| 3.2.3 7-甲基辛酸的合成 |
| 3.2.4 3,7-二甲基-6-辛烯酸(香茅酸)的合成 |
| 3.2.5 酯的胺解反应合成辣椒碱探索 |
| 3.2.6 通过酰氯合成 |
| 3.3 小结 |
| 第4章 辣度-结构关系研究 |
| 4.1 仪器和试剂 |
| 4.2 实验 |
| 4.3 数据及处理 |
| 4.3.1 辣度与亲和常数关系探索 |
| 4.3.2 辣椒碱类似物的辣度计算 |
| 4.4 辣度结构关系总结 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 论文不足之处及展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录A 各中间体及类似物图谱 |
| 附录B 辣度测试数据及拟合图谱 |
| 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果 |
（6）白藜芦醇的合成工艺改进研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 白藜芦醇的应用背景 |
| 1.1.1 抗肿瘤、抗癌作用 |
| 1.1.2 抗氧化、抗自由基基作用 |
| 1.1.3 抗菌消炎作用 |
| 1.1.4 抗老年痴呆作用 |
| 1.1.5 抗产后抑郁症作用 |
| 1.1.6 其他作用 |
| 1.2 白藜芦醇简介 |
| 1.2.1 基本信息 |
| 1.3 白藜芦醇合成综述 |
| 1.4 从植物中提取方法 |
| 1.5 化学合成方法 |
| 1.5.1 白藜芦醇的化学合成方法综述 |
| 第二章 课题设计 |
| 2.1 论文选题 |
| 2.2 合成路线设计 |
| 2.3 本论文的研究内容 |
| 第三章 关键中间体3,5-二取代氧基溴化苄的合成研究 |
| 3.1 合成方法综述 |
| 3.2 拟采用的合成方法 |
| 3.3 实验部分 |
| 3.3.1 实验仪器与试剂 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.5 部分反应条件优化 |
| 3.5.1 3,5-二溴甲苯的合成 |
| 3.5.2 3,5-二甲氧基甲苯的合成 |
| 3.5.3 3,5-二乙酰氧基甲苯的溴化反应的合成 |
| 3.6 实验方法 |
| 3.6.1 2,6-二溴-4-甲基苯胺的制备 |
| 3.6.2 3,5-二溴甲苯的制备 |
| 3.6.3 3,5-二甲氧基甲苯的制备 |
| 3.6.4 3,5-二羟基甲苯的制备 |
| 3.6.5 3,5-二乙酰氧基甲苯的制备 |
| 3.6.6 3,5-二乙酰氧基溴化苄的制备 |
| 3.7 本章小结 |
| 第四章 Wittig反应法制备白藜芦醇的研究 |
| 4.1 拟采用的合成方法 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验设备和仪器 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.4 部分反应的反应条件优化 |
| 4.4.1 3,5-二乙酰氧基苄基三苯基溴化盐的合成 |
| 4.4.2 (E)-3,4',5-三乙酰氧基二苯乙烯的合成 |
| 4.5 实验方法 |
| 4.5.1 3,5-二乙酰氧基苄基三苯基溴化盐的制备 |
| 4.5.2 (E)-3,4',5-三乙酰氧基二苯乙烯的制备 |
| 4.5.3 三苯氧磷转化为三杂膦的反应 |
| 4.5.4 白藜芦醇的制备 |
| 4.6 本章小结 |
| 第五章 Perkin反应法制备白藜芦醇的研究 |
| 5.1 合成方法综述 |
| 5.2 拟采用的合成方法 |
| 5.3 实验部分 |
| 5.3.1 实验仪器与试剂 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.5 部分反应的反应条件优化 |
| 5.5.1 3,5-二乙酰氧基苯甲醛的制备 |
| 5.5.2 对甲氧基苯乙酮的制备 |
| 5.5.3 2-(4'-乙酰氧基苯基)-3-(3',5'-二乙酰氧基苯基)-丙烯酸的制备 |
| 5.5.4 3,4',5-三乙酰氧基二苯乙烯的制备 |
| 5.6 实验方法 |
| 5.6.1 3,5-二乙酰氧基苯甲醛的制备 |
| 5.6.2 傅克酰基化反应催化剂(Diatomite-OSO_3H)的制备 |
| 5.6.3 对甲氧基苯乙酮的制备 |
| 5.6.4 对甲氧基苯乙酸的制备 |
| 5.6.5 对羟基苯乙酸的制备 |
| 5.6.6 对乙酰氧基苯乙酸的制备 |
| 5.6.7 2-(4'-乙酰氧基苯基)-3-(3',5'-二乙酰氧基苯基)-丙烯酸的制备 |
| 5.6.8 3,4',5-三乙酰氧基二苯乙烯的制备 |
| 5.6.9 白藜芦醇的合成 |
| 5.7 本章小结 |
| 第六章 结论与展望 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 附图 |
（7）环氧酮肽类免疫型蛋白酶体抑制剂的设计、合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩写表 |
| 1 含D-型氨基酸的免疫型蛋白酶体抑制剂(系列一、二)的设计、合成与生物活性研究 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 系列一化合物的设计、合成与生物活性研究 |
| 1.2.1 系列一化合物的设计 |
| 1.2.2 系列一化合物的合成 |
| 1.2.3 系列一化合物的体外生物学评价及构效关系讨论 |
| 1.3 系列二化合物的设计、合成与生物活性研究 |
| 1.3.1 系列二化合物的设计 |
| 1.3.2 系列二化合物的合成 |
| 1.3.3 系列二化合物的体外生物学评价及构效关系讨论 |
| 1.4 小结 |
| 1.5 实验部分 |
| 参考文献 |
| 2 含β-氨基酸的免疫型蛋白酶体抑制剂的设计、合成与生物活性研究 |
| 2.1 含β-氨基酸的免疫型蛋白酶体抑制剂的设计 |
| 2.2 含β-氨基酸的免疫型蛋白酶体抑制剂的合成 |
| 2.2.1 2 -甲基-3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(3-4和3-8)的合成路线 |
| 2.2.2 目标化合物(C1~C8)的合成 |
| 2.2.3 目标化合物(C9~C12)的合成 |
| 2.3 含β-氨基酸化合物的体外生物学评价及构效关系讨论 |
| 2.3.1 目标化合物对蛋白酶体的抑制活性 |
| 2.3.2 小鼠肝微粒体稳定性实验 |
| 2.4 小结 |
| 2.5 实验部分 |
| 参考文献 |
| 3 抗肿瘤药物E83 的合成工艺改进 |
| 3.1 研究背景 |
| 3.2 E83 合成方法分析 |
| 3.3 E83 的合成工艺优化 |
| 3.4 结论 |
| 3.5 实验部分 |
| 参考文献 |
| 4 选择性蛋白酶体抑制剂的研究进展(综述) |
| 4.1 泛素蛋白酶体途径 |
| 4.2 蛋白酶体的结构与差异 |
| 4.3 蛋白酶体的生物学功能 |
| 4.4 蛋白酶体抑制剂 |
| 4.5 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 作者简介及科研成果 |
（8）藜芦醛及其衍生物的制备工艺研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 芳香族醛类香料 |
| 1.3 藜芦醛 |
| 1.4 藜芦醛衍生物 |
| 1.5 藜芦醛制备方法的文献综述 |
| 1.5.1 以对甲基苯酚为原料 |
| 1.5.2 以藜芦醚为原料 |
| 1.5.3 以香兰素为原料 |
| 1.5.4 以3,4-二甲氧基甲苯为原料 |
| 1.6 藜芦醛衍生物制备方法的文献综述 |
| 1.6.1 香兰素制备方法的文献综述 |
| 1.6.2 异香兰素制备方法的文献综述 |
| 1.6.3 藜芦酸制备方法的文献综述 |
| 1.6.4 藜芦醇制备方法的文献综述 |
| 1.7 研究目的和意义 |
| 第二章 藜芦醛的合成与表征 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验试剂 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.3 实验原理 |
| 2.3.1 中间体N-甲基甲酰苯胺的合成 |
| 2.3.2 藜芦醛(3,4-二甲氧基苯甲醛)的合成 |
| 2.4 实验步骤 |
| 2.4.1 中间体N-甲基甲酰苯胺 |
| 2.4.2 藜芦醛 |
| 2.5 结果与讨论 |
| 2.5.1 N-甲基甲酰苯胺 |
| 2.5.2 藜芦醛 |
| 2.6 表征 |
| 2.6.1 N-甲基甲酰苯胺的表征 |
| 2.6.2 藜芦醛的表征 |
| 2.7 结论 |
| 第三章 藜芦醛衍生物的制备 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验试剂与仪器 |
| 3.2.1 实验试剂 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.3 实验原理 |
| 3.4 实验步骤 |
| 3.4.1 香兰素的实验步骤 |
| 3.4.2 异香兰素的实验步骤 |
| 3.4.3 藜芦酸的实验步骤 |
| 3.4.4 藜芦醇的实验步骤 |
| 3.5 结果与讨论 |
| 3.5.1 香兰素 |
| 3.5.2 异香兰 |
| 3.5.3 藜芦酸 |
| 3.5.4 藜芦醇 |
| 3.6 表征 |
| 3.6.1 香兰素的表征 |
| 3.6.2 异香兰素的表征 |
| 3.6.3 藜芦酸的表征 |
| 3.6.4 藜芦醇的表征 |
| 3.7 结论 |
| 第四章 藜芦醛的工艺设计 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 物料特性 |
| 4.3 藜芦醛的中试实验 |
| 4.3.1 实验原料与设备 |
| 4.3.2 中试实验 |
| 4.3.3 中试结果讨论 |
| 4.3.4 放大系数对N-甲基甲酰苯胺的影响 |
| 4.3.5 放大系数对藜芦醛收率的影响 |
| 4.4 物料衡算 |
| 4.4.1 中间体反应釜的物料衡算 |
| 4.4.2 合成反应釜的物料衡算 |
| 4.4.3 水洗釜的物料衡算 |
| 4.5 原料消耗 |
| 4.6 热量衡算 |
| 4.6.1 热量守恒 |
| 4.6.2 中间体釜的热量衡算 |
| 4.7 工艺条件控制 |
| 4.7.1 中间体工段条件的界定 |
| 4.7.2 合成工段条件的界定 |
| 4.8 经济核算 |
| 4.8.1 生产成本核算 |
| 4.8.2 其他费用 |
| 4.8.3 利润 |
| 4.9 车间布置 |
| 4.9.1 车间布置要求 |
| 4.9.2 车间设计依据 |
| 4.9.3 车间布置 |
| 4.9.4 车间布置的技术问题 |
| 4.9.5 车间的平面布置图 |
| 4.10 三废综合处理 |
| 4.10.1 三废来源 |
| 4.10.2 处理方法 |
| 第五章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
（9）4-氨基-3-氰基呋咱的新工艺研究及百克级合成初步设计（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 英文缩略词表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 呋咱类化合物在含能材料领域的应用 |
| 1.2 呋咱类化合物在医药领域的应用 |
| 1.3 4-氨基-3-氰基呋咱的研究进展 |
| 1.4 合成路线综述 |
| 1.4.1 4-氨基-3-氰基呋咱的合成 |
| 1.4.2 肟的合成 |
| 1.4.3 呋咱环的构建方法 |
| 1.4.4 酰胺脱水法 |
| 1.5 论文的选题及构想 |
| 1.5.1 课题的提出 |
| 1.5.2 总合成路线 |
| 第二章 4-氨基-3-氰基呋咱新工艺的探索与优化 |
| 2.1 实验试剂和仪器 |
| 2.1.1 实验所用试剂 |
| 2.1.2 实验所用仪器与设备 |
| 2.1.3 表征仪器与监测方法 |
| 2.2 2-肟基氰乙酰胺的合成与优化 |
| 2.2.1 2-肟基氰乙酰胺的制备过程 |
| 2.2.2 2-肟基氰乙酰胺的工艺优化 |
| 2.2.3 反应机理 |
| 2.3 4-氨基呋咱-3-甲酰胺的合成与优化 |
| 2.3.1 4-氨基呋咱-3-甲酰胺的合成 |
| 2.3.2 4-氨基呋咱-3-甲酰胺的工艺优化 |
| 2.3.3 反应机理 |
| 2.4 4-氨基-3-氰基呋咱的合成与优化 |
| 2.4.1 4-氨基-3-氰基呋咱的制备过程 |
| 2.4.2 4-氨基-3-氰基呋咱的工艺优化 |
| 2.4.3 反应机理 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 百克级合成CNAF初步设计 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 工艺流程方框图 |
| 3.3 工艺计算书 |
| 3.3.1 物料衡算 |
| 3.3.2 热量衡算 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 结论与展望 |
| 4.1 结论 |
| 4.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 作者简介 |
（10）克立硼罗合成新工艺研究及尼洛替尼的合成研究（论文提纲范文）
| 学位论文数据集 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 克立硼罗合成新工艺的研究 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 文献综述 |
| 1.1.1 特应性皮炎(AD) |
| 1.1.2 磷酸二酯酶(PDEs) |
| 1.2 有机含硼类药物的概述 |
| 1.3 克立硼罗的研究简介 |
| 1.3.1 克立硼罗的开发应用 |
| 1.3.2 克立硼罗的药理作用 |
| 1.3.3 克立硼罗的临床研究 |
| 1.3.4 克立硼罗的药动学研究 |
| 1.4 克立硼罗的合成路线综述 |
| 1.4.1 克立硼罗的合成方法一 |
| 1.4.2 克立硼罗的合成方法二 |
| 1.4.3 克立硼罗的合成方法三 |
| 1.4.4 克立硼罗的合成方法四 |
| 1.5 本部分的研究意义及创新点 |
| 第二章 克立硼罗及其中间体的合成与优化 |
| 2.1 实验试剂及设备 |
| 2.1.1 实验试剂和起始合成原料 |
| 2.1.2 实验仪器设备 |
| 2.2 克立硼罗及其各中间体的合成 |
| 2.2.1 合成路线图 |
| 2.2.2 4-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯酚(化合物3)的合成 |
| 2.2.3 4-(4-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯氧基)苄腈(化合物4)的合成 |
| 2.2.4 4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苄腈(化合物5)的合成 |
| 2.2.5 4-(3-甲酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)苄腈(化合物6)的合成 |
| 2.2.6 终产物克立硼罗的合成 |
| 2.3 克立硼罗及其中间体的工艺优化 |
| 2.3.1 缩醛反应的优化 |
| 2.3.2 亲核取代形成醚支架的工艺优化 |
| 2.3.3 水解缩醛的工艺优化 |
| 2.3.4 钯催化Suzuki-Miyaura偶联反应的工艺优化 |
| 2.3.5 NaBH_4还原反应的探讨 |
| 第三章 克立硼罗的实验结果讨论与优化 |
| 3.1 克立硼罗优化路线一的设计与合成 |
| 3.1.1 合成路线图 |
| 3.1.2 (2-氨基-5-氟苯基)甲醇(化合物2)的合成 |
| 3.1.3 (5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(化合物3)的合成 |
| 3.1.4 5-氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环-1(3H)-醇(化合物4)的合成 |
| 3.1.5 5-氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环-1(3H)-醇(化合物4)的合成 |
| 3.1.6 终产物克立硼罗的合成 |
| 3.2 克立硼罗优化路线二的设计与合成 |
| 3.2.1 合成路线图 |
| 3.2.2 2-(4-氟-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(化合物2)的合成 |
| 3.2.3 2-(2-(溴甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(化合物3)的合成 |
| 3.2.4 (5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(化合物4)的合成 |
| 3.2.5 5-氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环-1(3H)-醇(化合物5)的合成 |
| 3.2.6 终产物克立硼罗的合成 |
| 3.3 克立硼罗新路线的工艺优化 |
| 3.3.1 羧酸还原方法的探讨 |
| 3.3.2 硼基化反应的探讨 |
| 3.3.3 NBS溴代反应的探讨 |
| 第四章 总结与展望 |
| 4.1 总结 |
| 4.2 展望 |
| 第二部分 尼洛替尼的合成及其关键中间体N_7的合成工艺研究 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 文献综述 |
| 1.1.1 白血病 |
| 1.1.2 酪氨酸激酶及其抑制剂 |
| 1.2 伊马替尼及其耐药性 |
| 1.3 尼洛替尼概况 |
| 1.3.1 尼洛替尼的开发与药理学研究 |
| 1.3.2 尼洛替尼的临床与药动学研究 |
| 1.4 尼洛替尼的相关合成路线综述 |
| 1.4.1 合成路线一 |
| 1.4.2 合成路线二 |
| 1.4.3 合成路线三 |
| 1.4.4 合成路线四 |
| 1.4.5 合成路线五 |
| 1.5 本部分的研究意义及创新点 |
| 第二章 尼洛替尼及其各中间体的合成 |
| 2.1 实验试剂及设备 |
| 2.1.1 实验试剂和起始合成原料 |
| 2.1.2 实验仪器设备 |
| 2.2 尼洛替尼及其各中间体的合成 |
| 2.2.1 合成路线图 |
| 2.2.2 化合物N_2的合成 |
| 2.2.3 化合物N_3的合成 |
| 2.2.4 化合物N_5的合成 |
| 2.2.5 化合物N_6的合成 |
| 2.2.6 关键中间体N_7的合成 |
| 2.2.7 化合物N_8的合成 |
| 2.2.8 关键中间体N_(10)的合成 |
| 2.2.9 终产物尼洛替尼的合成 |
| 第三章 尼洛替尼的实验结果讨论与优化 |
| 3.1 尼洛替尼及其中间体的工艺优化 |
| 3.1.1 酯化反应的探讨 |
| 3.1.2 氨基嘧啶环的合成探讨 |
| 3.1.3 碳氮偶联反应的探讨 |
| 3.1.4 酰胺缩合反应的探讨 |
| 3.2 关键中间体N_7的新工艺路线设计和合成 |
| 3.2.1 合成路线图 |
| 3.2.2 化合物N_(12)的合成 |
| 3.2.3 化合物N_(13)的合成 |
| 3.2.4 化合物N_(14)的合成 |
| 3.2.5 关键中间体N_7的合成 |
| 3.3 关键中间体N_7新路线的工艺优化 |
| 3.3.1 合成嘧啶环的探讨 |
| 3.3.2 氯代反应的探讨 |
| 3.3.3 碳氮偶联反应的探讨 |
| 第四章 总结与展望 |
| 4.1 总结 |
| 4.2 展望 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 研究成果及发表的学术论文 |
| 作者及导师简介 |
| 附件 |
四、3-甲氧基二苯胺合成工艺改进及条件优化（论文参考文献）
- [1]热压敏染料ODB-2的合成工艺研究[D]. 李敏. 济南大学, 2021
- [2]艾地普林原料药中试生产工艺（含三废处理）及产品质量研究[D]. 严勉. 华中农业大学, 2020(02)
- [3]芳基季鏻盐和芳基叔膦氧化物的合成及环状α-烷氧基鏻盐的固载化[D]. 仲春红. 天津大学, 2020(01)
- [4]电催化构建喹啉类杂环化合物及新型氯代试剂在喹啉类药物合成中的应用[D]. 李南慧. 浙江工业大学, 2020(02)
- [5]辣椒碱类似物的合成及辣度-结构关系初步研究[D]. 吴帅. 华侨大学, 2020
- [6]白藜芦醇的合成工艺改进研究[D]. 孟静. 浙江理工大学, 2020(02)
- [7]环氧酮肽类免疫型蛋白酶体抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D]. 洪对对. 浙江大学, 2020(07)
- [8]藜芦醛及其衍生物的制备工艺研究[D]. 徐文龙. 济南大学, 2019(01)
- [9]4-氨基-3-氰基呋咱的新工艺研究及百克级合成初步设计[D]. 李俊. 浙江大学, 2019(03)
- [10]克立硼罗合成新工艺研究及尼洛替尼的合成研究[D]. 张慧政. 北京化工大学, 2019(06)